编者按：Impassion 130 在席卷ESMO大会后再度风靡SABCS，在给乳腺癌免疫治疗带来第一缕曙光的同时，OS的改善也成为三阴乳腺癌十年来最伟大的成就，然而其PFS同OS改善的差距不由引发更多机制上的思考，免疫治疗的未来，又有何种思路的启发？刘强教授和Rugo教授的一场巅峰对话，为您揭晓。
Rugo 教授、刘强教授
潜在临床意义的生物标志：肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1阳性
Rugo 教授：IMpasse130是一项在白蛋白紫杉醇标准化疗基础上，是否联合免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗的大样本量、随机、双盲、对照3期临床研究。入组患者为初治的或接受过辅助治疗后至少1年的转移性三阴乳腺癌患者。4周一个周期，白蛋白紫杉醇d1/8/15给药，阿替利珠单抗d1/d15给药。观察终点是总患者人群和PD-L1阳性患者群的OS和PFS。
今年SABCS主要报告了该研究临床相关的免疫生物标志物定义的亚组的探索性数据。因为肿瘤细胞很少呈现PD-L1阳性，所以该研究实际是在寻找肿瘤浸润性免疫细胞。结果表明，以PD-L1> 1%为cut off值，约41%的患者呈现肿瘤浸润性免疫细胞阳性（PD-L1 IC+），PD-L1 IC+是标准化疗方案上加用阿替利珠单抗疗效的最好的预测因素，在本研究中，这一人群疗效获益非常大，PFS延长了2.5个月，OS延长了9.5个月，差异非常明显，然而在PD-L1 IC阴性的患者是否联用阿替利珠单抗并无显著性差异。另外我们还发现了肿瘤浸润性淋巴细胞会对阿替利珠单抗预后带来负面效果；而BRCA突变患者可能对预后影响不大，仍需要更多研究确定。
刘强教授：以前研究者主要关注肿瘤细胞的PD-L1表达，正如Rugo教授所言，肿瘤细胞较少呈现PD-L1阳性，故其无法预测PD-L1抗体的治疗获益情况，如KEYNOTE-086研究显示肿瘤细胞PD-L1的阳性与否并不影响PD1抗体疗效。反观Impassion130研究，我们可以看到41%的PD-L1 IC+患者可以明显从联合PD-L1抗体的治疗得到获益，所以肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1阳性是具有潜在意义的生物标志。
OS 和PFS的差异：免疫治疗对肿瘤微环境的改善
刘强教授：在过去的十年中，晚期三阴乳腺癌的总体OS并无太大改变，Impassion 130研究的结果成为当下最令人兴奋的成果。据我所知，在免疫治疗后PD-L1 IC+患者群OS延长9.5个月是迄今为止三阴乳腺癌OS取得的最高生存获益的进步，远比PFS仅2.5个月的延长更有意义。这意味着免疫治疗可以改变肿瘤微环境，并存在治疗后效应，产生长远的获益。
Rugo教授：您提到的使用免疫疗法患者即使PFS无法获得很大获益，但OS仍呈取得显著延长是非常值得注意的。最初在CLEOPATRA研究的结果公布时，我们也观察到了同样有趣的现象，该方案中在使用多西他赛+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗相较于未使用帕妥珠单抗的患者，PFS延长了6.5个月，然而OS却延长了15.7个月，同样是OS延长相对于PFS延长3倍的差距和IMpassion 130研究中PD-L1 IC+患者群的表现非常类似。我们认为CLEOPATRA研究可能是由于帕妥珠单抗改变了患者的肿瘤免疫环境引起的，这一点后来也得到了证实，帕妥珠单抗这种不是免疫治疗的抗体可以通过免疫系统给患者带来获益，这对我们来说是非常有意义的。同理，阿替利珠单抗在OS上远胜于PFS的改变，也意味着我们正在改变患者的肿瘤微环境。
刘强教授：众所周知，过去十年里HER2阳性乳腺癌患者OS的延长是所有乳腺癌亚型中最突出的，在已知的HER2阳性临床试验的分析中显示，曲妥珠单抗延长一个月的PFS大概会带来OS 2-3个月的延长。依照您提出改善微环境的理论，这也是免疫治疗方面一个非常好的信号。也许在未来的免疫治疗中，我们无需过多关注PFS，即使PFS没能取得很好的结果，OS也能获得很好的延长。
抗体检测：免疫抑制剂未来的必由之路？
刘强教授：IMpassion130研究中，肿瘤细胞PD-L1的阳性比例仅为9%，明显低于免疫细胞PD-L1阳性的41%，所以我们之前可能忽略了这个重要的关注点，也提示了三阴乳腺癌中可能获益于PD-1/PD-L1抗体治疗的病人会比原来预计的更多。而人体结构复杂，免疫细胞可以和肿瘤细胞相互作用进而影响免疫功能，不同的抗体检测带来的结果也不尽相同，之前SABCS中有项报告指出不同PD-L1抗体检测会带来完全不同的结果，所以我们需要关注使用哪种抗体来检测PD-L1，以指导临床。
Rugo教授：我完全同意抗体检测方法的特异性，IMpassion研究中，VENTANA SP142免疫组化检测了PD-L1表达状态，然而Merck抗体检测出80%的患者呈阳性结果，这些临床观察结果差异很大，即使考虑免疫细胞和肿瘤细胞联合，但也不至于产生41%和80%如此之大的差距。回顾KEYNOTE的研究设定，尽管该研究设定高风险人群可6个月复发而非1年，且可使用紫杉醇或吉西他滨+卡铂方案，也许检测该研究中PD-L1的改变有助于我们理解检测差异的产生。
未来可期：给三阴乳腺癌患者更多的机会
Rugo 教授：免疫检查点抑制剂的增加会产生相应的免疫毒性不良反应，一般严重程度轻微且较少见，最常见的是甲状腺功能亢进，此方面应设立新的护理标准。此外我认为最大的问题是依据现有结论，当我们面对PD-L1阴性的患者，我们应如何做？若再进行一次IMpassion研究，我会让尽可能多的潜在患者获益，不会为患者设盲，因为对于患者来讲，在用药的同时能够了解药物可能带来的临床终点是非常重要，但这又可能对临床研究的设置带来挑战。希望明年可以批准这样的研究，也希望允许但不强制使用紫杉类药物。
另外，PD1抗体也可能带来更多免疫治疗的选择，也许PD1和PD-L1抗体的疗效比较相似。在阿替利珠单抗和帕博丽珠单抗的I期研究和后续一线二线研究中，两者的结果有一定的一致性，明年ASCO即将公布的有关帕博丽珠单抗随机临床研究的结果将十分具有参考价值，让人期待。
这是一个令人兴奋的研究，现下也有很多新的免疫治疗药物的组合，还有很多免疫激动剂。IMpassion 130研究中有近60%的患者PD-L1 IC阴性，没有适配免疫抑制剂的免疫细胞，也许未来的一个发展方向是给肿瘤以免疫激动剂，从而使得更多细胞表达PD-L1，让免疫治疗药物有用武之地，给三阴乳腺癌患者带来更多的机会。
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目前有一项三阴性乳腺癌患者Atezolizumab联合紫杉醇多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究正在进行中主要研究者刘强教授：每周二上午南院乳腺门诊；每周四上午北院门诊。
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