2018 AACR年会第3日（当地时间4月16日），大会连续公布了KEYNOTE-189、IMpower150、CheckMate 227等数个Ⅲ期临床研究结果，均为免疫检查点抑制剂联合方案用于晚期NSCLC的一线治疗。集中展示的研究成果向世人宣告：晚期肺癌或将率先迎来“IO plus”的新时代。
KEYNOTE-189：OS和PFS双星闪耀
纽约大学朗格尼医学中心Perlmutter癌症中心的Leena Gandhi博士公布了中位随访时间10.5月的KEYNOTE-189研究数据（KN189）。初期研究结果提示：既往未接受过任何全身治疗的转移性非鳞状NSCLC患者，接受“帕博利珠单抗（pembrolizumab/Pembro，Keytruda?）联合化疗”，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相较于单独化疗的患者均有显著延长。
“晚期NSCLC的长期生存仍然较差，目前标准治疗为化疗；而化疗仅可获得数月的生存获益。” Leena Gandhi博士如是说，“KN189的研究结果正在改变临床实践，帕博利珠单抗+化疗用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC一线治疗，无需考虑PD-L1的表达水平，所有组别的ORR、OS和PFS均有改善，获得了前所未有的治疗效果。”
KN189是一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究。该研究共入组616例转移性非鳞状NSCLC患者，随机、2:1分为实验组（帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂/卡铂，n=410例）和对照组（安慰剂+培美曲塞+顺铂/卡铂，n=206例），对照组中67例患者在研究内交叉至帕博利珠单抗治疗，18例患者在研究外接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗（ITT有效交叉率为41.3%）。在分层因素中也考虑了肿瘤的PD-L1表达（TPS<1% vs TPS≥1%）。
中位随访10.5月的数据提示，帕博利珠单抗受试组患者尚未达到中位OS，安慰剂组为11.3个月。与对照组相比，实验组患者死亡风险降低51%（NR vs 11.3 月；HR 0.49；95% CI 0.38-0.64；P<00001），其中PD-L1>50%高表达组患者死亡率降低58%（HR=0.42）。
实验组的中位无进展生存期达8.8月，较对照组有明显改善 （8.8 月 vs 4.9 月；HR 0.52；95% CI 0.43-0.64；P<00001）。各组PD-L1肿瘤比例评分（TPS）均有OS获益（TPS<1%：HR [95% CI] 0.59 [0.38-0.92]；TPS=1-49%：HR 0.55 [0.34-0.90]；TPS≥50%：HR 0.42 [0.26-0.68]）。加入帕博利珠单抗治疗的患者可获得更高的ORR（47.6% vs 18.9%; P<00001）。
实验组和对照组≥3级的药物不良事件发生率无明显差异（67.2% vs 65.8%）。除急性肾损伤发生率增加（5.2% vs 0.5%）外，未观察到其他毒性增加。实验组和对照组分别有13.8%和7.9%的患者因毒副反应而中断治疗。
Leena Gandhi博士认为：“该研究即便存在接近50%的交叉率，加入帕博利珠单抗仍有明显生存获益；提示在治疗起始应用免疫联合治疗的效果应优于病程中加入PD-1/PD-L1抑制剂。” 考虑到之前已经获批的PD-L1>50%的帕博利珠单抗单药应用的KN024的研究结果，以及即将在ASCO上公布的PD-L1>1%的KN042的研究结果，KN189的研究结果为那些PD-L1表达状态不明或者PD-L1<1%的患者提供了一个重要的选择。
CheckMate-227：达到主要终点PFS
纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的Matthew Hellmann博士公布了另一项免疫联合免疫的CheckMate-227研究数据，结果提示：与标准化疗相比，Nivolumab（Nivo，Opdivo）联合Ipilimumab（Ipi，Yervoy）一线治疗晚期NSCLC显著延长TMB高表达患者（>10个突变/兆碱基，mut/mb）的PFS。
CheckMate-227是一个大规模的开放、随机、Ⅲ期临床试验，旨在对比“铂类双联化疗（PT-DC）”与“Nivo或Nivo + Ipi或Nivo + PT-DC”在未接受治疗的Ⅳ期或复发性NSCLC患者的疗效和安全性。在本研究中，TMB可评估的患者大约有45%为TMB高表达（>10 mut/mb，n=299），其中 139人接受“Nivo+ Ipi”联合治疗，160人接受化疗。
中位随访时间为11.5个月的结果提示：在TMB ≥10 mut/Mb组患者中，接受nivo+ipi治疗的患者，PFS显著高于接受PT-DC治疗的患者(HR=0.58 [97.5% CI: 0.41， 0.81]; P=0.0002)。该结果在包括了PD-L1和组织学在内的不同亚组间均一致。
接受“Nivo+Ipi”治疗的患者与PT-DC的患者相比，其PFS的HR为0.83 (95% CI: 0.72， 0.96)；在TMB ≥10 mut/Mb的患者中，两组的客观缓解率分别为45.3%和26.9%，前者的中位疗效持续时间尚未达到（12.2月-NR），后者为5.4个月（4.2-6.9月）。
Nivo联合Ipi的耐受性和安全性良好，Nivo + Ipi组和PT-DC组的3/4级治疗相关的不良反应率分别为31.3%和36.1%。在PD-L1-选择的人群中，本研究的第一部分正为了最终的OS而继续进行。
“CheckMate-227最初的试验设计是在 PD-L1选择人群中检测Nivo联合Ipi的疗效。基于大量研究显示TMB可以作为生物标志物预测免疫治疗的疗效，该研究增加了一个共同主要终点，即TMB高表达（>10 mut/mb）患者中Nivo联合Ipi与化疗的对比。”Hellmann博士介绍到，“总生存率的结果仍未公布，但这一结果将为Nivo + Ipi的联合治疗作为TMBg高表达的NSCLC的一线治疗选择的临床获益增加了更多的证据。”
IMpower150：EGFR/ALK基因改变的关键亚组分析
另一项随机对照的Ⅲ期临床试验IMpower150研究中，“Atezolizumab （Atezo）+贝伐珠单抗（Bevacizumab/bev）+化疗”一线治疗非鳞状mNSCLC患者，与“bev+化疗”对比，无论PD-L1表达水平如何均能延长PFS。本次会议公布的数据主要为进一步分析“Atezo+bev+化疗”在关键亚组中的疗效：即EGFR/ALK基因改变的患者和基线肝转移患者（由SP142和SP263 IHC检测定义的PD-L1表达亚组）。
患者接受“Atezo +bev+卡铂（C）+紫杉醇（P）”（B组）或“bev+C+P”（C组）。共同主要研究终点为ITT-WT（EGFR或ALK野生型患者）人群中的PFS，次要研究终点为在肿瘤细胞（TC）和具有SP142的肿瘤浸润免疫细胞（IC）上通过PD-L1表达定义的亚组中的PFS，对SP263预设了探索性回顾性分析。
在ITT-WT的B组和C组（n=692）中，503名患者有可用于SP263检测（BEP）的肿瘤切片。ITT-WT和BEP中的患者特征相似。在两种检测法定义的所有PD-L1表达亚组中，观察到B组对C组PFS获益相似，包括PD-L1阴性和PD-L1-低表达的患者。在EGFR或ALK基因组改变患者中也观察到类似B组对C组的PFS获益，包括可操作的EGFR突变患者和基线肝转移患者。
无论使用何种IHC检测方法，所有PD-L1亚组均可观察到“Atezo+bev+化疗”有获益。此外，在EGFR/ALK基因组改变的患者和具有该基因组改变的肝转移患者中也观察到有临床意义的PFS获益。
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